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宝马m3,万家灯火,肠粉

发布时间:2019-03-13  分类:趣闻中心  作者:admin  浏览:239

撰文丨雪月

责编丨迦溆

肿瘤转移是引起肿瘤患者的死亡最重要的原因之一。早在30年前,有学者就提出“种子-土壤”学说。肿瘤转移的靶向器官中的健康细胞会形成“土壤”能够让肿瘤细胞定植形成转移灶。有许多的研究致力于阻断肿瘤转移和定植的过程。由于肿瘤细胞存在很强的基因组不稳定性和可塑性,所以通过靶向健康的细胞对抗肿瘤转移是个不错的选择。

细胞分泌的囊泡是细胞之间交流的主要“语言”之一。分泌出的囊泡被其他细胞摄取,产生相应的效应。有报道表明,肿瘤细胞分泌的囊oiled泡能够被健康细胞摄取,能够促进肿瘤细胞在靶器官定植,形成转移灶【1】。近龙珠h日,来自于美国宾夕法尼亚大学的研究团队在Cancer Cell杂志上发表了题为An Interferon-Driven Oxysterol-Based Defense against Tumor-Derived Extracell宝马m3,万家灯火,肠粉ular Vesicles的文章(https://doi.k990org/10.1016/j.ccell.2018.12.001)。文章指出在健康细胞中,Ⅰ型干扰素诱导表达的胆固醇25羟化酶能够抵抗肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡的“驯化”,从而抑制肿瘤转移前小巢形成

该课题组首先利用氨基酸的同位素标记细胞膜蛋白技术和蛋白质谱技术结合发现,在细胞外囊泡(Tumor-derived extracellular vesicles,T巫正刚EVs)作用下,健康细胞摄取TEVs,导致膜蛋白Ⅰ型干扰素受体(typ刘继宏e I interferon (IFN) receptor,IFNAR1)表达明显下降,此过程不依赖于激活STAT1。进一步研究发现IFNAR1在TEV的刺激下mRNA水平无明显变化,而是通过非配体激活的p-38/bTrcp E3泛素连接酶通路促进IFNAR1蛋白降解。

用IFNAR1不能被泛素化降解的“SA小鼠”(Ifnar1S526A knockin mice)验证发现,尾静脉注射TEVs到野生型小鼠和SA小鼠体内,SA小鼠能够显著降低TEVs的摄取。并且与野生型小鼠比较,SA小鼠外周血白细胞拥有更高的IFNAR1以及萌封神漫画IFNAR1下游的基因表达。进一步验证发现,利用临床黑色素瘤患者提取出的细胞外囊泡作用于健康细胞也能够抑制IFN-IFNAR1通路激活,健康人提取的细胞外囊泡则无明显变化。接下来文章阐浴照述了TEVs能够促进小鼠肺部转移前小巢形成,包括肺部CD11b阳性细胞浸润和纤连蛋白沉积,然而SA小鼠肺部CD11b阳性细胞浸润和纤连蛋白沉积明显低于野生型小鼠。

那么IFNAR1信号是怎么影响了TEVs的摄取,从而打破了TEVs对于健康细胞的“驯化”是文章需要深入探讨的问题。摄取细胞外囊泡包括的步骤有细胞吞噬,内吞,微胞饮和膜融合【2】。作者发现IFNAR1能够抑制TEVs的膜融合,而不影响其他步骤。已经有报道称IFN诱导的胆固醇25羟化酶Ch25h能够改变细胞膜流动性【3】。文章发现在SA小鼠细胞中敲除Ch25h能够恢复健康细胞摄取TE新八唧Vs的能力以及TEVs促进形成肺部肿瘤转移前小巢的能力。

既然发现氧化固醇能够阻止TEVs对健康细胞的“驯化”,那么寻找一些化合物能够抑制氧化固醇的作用应用于临床治疗就成为了可能。此文章最大的亮点就是寻找到临床用于治疗高血压药物利血平能够抑制TEVs对于健康细胞的“驯化”作用。利血平能够抑制IFNAR1和下游信号的下调,从而减少了肿瘤转移前小巢的形成

此前有报道利血平能够抑制肿瘤生长但是副作用很大,导致耐受性很差。萌学园磐古大电影观看作者用低剂量、耐受性好的利血平浓度进行检测发现,低剂量浓度利血平也能抑制外周血白细胞IFNAR1蛋白水平的降低,阻止TE水煮罗非鱼Vs的“驯化”作用。但是令人遗憾的是单独使用此浓度的利血平并不能产生有效的治疗作用。金姬秀作者想是否能够将利血平作为治疗佐剂发挥抗肿瘤作用。于是在小鼠荷瘤后,在小鼠肿瘤摘除前后给予利血平,发现能够显著改善小鼠生存率,阻止肿瘤的金优他美肺部转移。

对于肿瘤细胞分泌的囊泡“驯化”健康细胞促肿瘤方面还有许多潜力可挖掘。健康细胞摄取TEVs中的物质有许多种,是什么在其中起关键作用;CH25H和利血平也许存在独立于TEVs之外的其他的抗肿瘤活性;细胞膜和TEVs融合具体机制等等这些问题都将会给治疗肿瘤带来希望。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.001

制版人:珂

参考文献

1 Peinado H, Aleckov洛凝ic M, Lavotshkin S et al. Melanoma exosomes edu恶搞冥王篇ca摩托车车技360摆尾te bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nature medicine2012; 18:883-8japangay91.

2 French KC, Antonyak MA, Cerione RA. Extracellular vesicle docking at the cellular port: Extracellular vesicle binding and uptake. Seminars in cell & developmental biology2017; 67:48-55.

3 Liu SY, Aliyari R, Chikere K et al. Interferon-inducible cholesterol-25-hydroxylase broadly inhibits viral entry by production of 25-hydroxycholesterol. Immunity2013; 38:92-105.

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